Aos seis anos, Gilberto fugiu de casa e se escondeu em Olinda, cidade à qual devotou grande amor. Iniciou seus estudos no Colégio Americano Gilreath, em 1908. Apesar de seu interesse pela literatura, o menino Gilberto não aprendia escrever, e se fazia notar pelos desenhos. Teve aulas particulares com o pintor Telles Júnior e aprendeu a ler e escrever inglês com Mr. Willians.
Em 1909, passou uma temporada no Engenho São Severino do Ramo, onde ocorreram suas primeiras experiências rurais em engenho. Mais tarde escreveu sobre essa vivência numa de suas obras: Pessoas, Coisas e Animais.
Com o livro Casa-grande & Senzala, publicado em 1933, Gilberto Freyre revolucionou a historiografia. Em vez do registro cronológico de guerras e reinados, ele passou a estudar o cotidiano por meio da história oral, documentos pessoais, manuscritos de arquivos públicos e privados, anúncios de jornais e outras fontes que eram ignoradas. Usou também seus conhecimentos de antropologia e sociologia para interpretar fatos de forma inovadora.
Fez carreira acadêmica, de artista plástico, jornalista, cartunista, sociólogo e antropólogo no Brasil, Europa e Estados Unidos. Mas sempre teve uma forte ligação com Pernambuco, em especial Olinda e Recife.
No início dos anos 1920, estudou Ciências Sociais e Artes nos Estados Unidos. O professor Joseph Armstrong tentou convencê-lo a naturalizar-se, a exemplo do ucraniano Józef Korzeniowski, que se tornara Joseph Conrad. Freyre resistiu ao convite por preferir o português. "Hei de criar um estilo", escreveu em seu diário.
Retornou ao Recife em 1924, mas partiu para o exílio após a Revolução de 1930. Depois de lecionar nos Estados Unidos, na Universidade de Stanford, em 1931, viajou para Europa. Voltou ao Rio de Janeiro, em 1932, e se dedicou a escrever Casa-grande & Senzala: Formação da Família Brasileira sob o Regime de Economia Patriarcal, publicado em 1933. Recusou empregos e convites, como o do Presidente Castelo Branco para ser Ministro da Educação e Cultura, viveu em casas de amigos e pensões baratas, até que o sucesso do livro lhe devolveu a carreira de professor. Em 1941, casou-se no Rio de Janeiro, no Mosteiro de São Bento, do Rio de Janeiro com Maria Magdalena Guedes Pereira.
Em 1946, se elegeu-se Deputado Federal pela UDN (União Democrática Nacional), sua vida política foi marcada pela ação contra o racismo. Em 1942, foi preso no Recife por ter denunciado nazistas e racistas no Brasil, inclusive um padre alemão. Reagiu à prisão, juntamente com seu pai, Alfredo Freyre. Ambos foram soltos no dia seguinte, por interferência do general Góes Monteiro. Em 1954, apresentou propostas para eliminar as tensões raciais na Assembléia Geral das Nações Unidas.
Freyre recebeu diversas homenagens. Entre elas, em 1962, o desfile da escola de samba Mangueira, com enredo inspirado em Casa-grande & Senzala. Foi doutor pelas Universidades de Paris (Sorbonne), Colúmbia (EUA), Coimbra (Portugal), Sussex (Inglaterra) e Münster (Alemanha). Em 1971, a Rainha Elizabeth lhe conferiu o título de Sir (Cavaleiro do Império Britânico).
Em 18 de julho de 1987, faleceu no Hospital Português do Recife. Foi sepultado no Cemitério de Santo Amaro. Alguns meses antes de falecer instituiu a Fundação Gilberto Freyre, em sua residência de Apipucos, em Pernambuco.
